Учебный материал
Модуль 1. Клиническая характеристика коронавирусной инфекции
1.1. Этиология коронавирусной инфекции
Коронавирусная инфекция (КВИ) — острое вирусное заболевание респираторного тракта с полиморфной клинической картиной — от слабо выраженных катаров верхних дыхательных путей до тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС, или SARS — CoV), протекающего в форме атипичной пневмонии с высокой летальностью.
В общей структуре ОРВИ на долю КВИ приходится около 10-15%.
Семейство коронавирусов объединяет род коронавиру-сов и род торовирусов. До недавнего времени они были известны как возбудители ОРЗ человека, инфекционного бронхита мышей, бронхита птиц, гепатитов мышей, крыс, гастроэнтеритов свиней, порой заканчивающихся у животных смертельным исходом.
К роду коронавирусов отнесены три серологические группы. В 1-ю группу входят коронавирусы человека, свиней (2 серотипа), собак, кошек (2 серотипа), кроликов. Во 2-ю группу включены коронавирусы человека, мышей, крыс, свиней, крупного рогатого скота и индюков. К 3-й группе отнесены коронавирусы кур (куриный бронхит) и индюков.
Род коронавирусов подвержен большой изменчивости, итогом которой являются открытие в 2003 г. нового варианта коронавируса, обозначенного как SARS-coronavirus, отнесенного к самостоятельному типу (коронавирус «атипичной пневмонии»), а также в 2012 г. Middle East respiratory syndrome coronavirus, или БВРС-ассоциированного коронавируса (коронавируса ближневосточного респираторного синдрома).
Коронавирусы имеют самый большой геном из всех РНК-вирусов. Организация генома SARS-coronavirus хотя и сходна с таковой других групп коронавирусов, отличается от нее по белковому составу нуклеотидной последовательности, что позволяет утверждать, что SARS-coronavirus не имеет полного родства с ранее изученными коронавирусами.
По мнению большинства исследователей, коронавирус «атипичной пневмонии» наиболее близок к бычьему коронавирусу, в меньшей степени — к коронавирусам мелких грызунов, свиней, человека, птиц и других животных.
1.2. Новый коронавирус SARS-CoV-2: особенности генома нового коронавируса, теории происхождения
Новый коронавирус SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус, относится к семейству Coronaviridae, относится к линии Beta-CoV B. Вирус отнесен ко II группе патогенности, как и некоторые другие представители этого семейства (вирус SARS-CoV, MERS-CoV).
Коронавирус SARS-CoV-2 предположительно является рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучих мышей и неизвестным по происхождению коронавирусом. Генетическая последовательность SARSCoV-2 сходна с последовательностью SARS-CoV по меньшей мере на 79%.
Мутации в рецептор-связывающем домене SARS-CoV-2
Рецептор-связывающий домен (RBD) в белке шипа является наиболее вариабельной частью генома коронавируса. Было показано, что шесть аминокислот RBD являются критическими для связывания с рецепторами ACE2 и для определения диапазона хозяев для различных SARS-CoV-подобных вирусов с координатами, основанными на SARS-CoV, — это Y442, L472, N479, D480, T487 и Y4911, которые соответствуют L455, F486, Q493, S494, N501 и Y505 в SARS-CoV-27. Пять из этих шести остатков различаются между SARSCoV-2 и SARS-CoV (рис. 1а).
Рисунок 1. Особенности шиповых белков SARS-CoV-2 и родственных коронавирусов
а) Мутации в контактных остатках шиповых белков SARS-CoV-2. Связывающий белок SARS-CoV-2 (красная полоса сверху) был сопоставлен с наиболее схожими с SARS-CoV-подобными коронавирусами и самим SARS-CoV. Ключевые остатки в связывающем белке, которые вступают в контакт с рецептором ACE2, отмечены синими прямоугольниками как в SARS-CoV-2, так и в родственных вирусах, включая SARS-CoV (штамм Urbani).
b) Приобретение многоосновного сайта расщепления и О-связанных гликанов. Как сайт многоосновного расщепления, так и три соседних О-связанных гликана являются уникальными для SARS-CoV-2 и ранее не наблюдались в бета-коронавирусах линии В. Показаны последовательности из NCBI GenBank, коды доступа MN908947, MN996532, AY278741, KY417146 и MK211376. Последовательности коронавируса панголина представляют собой некий микс, полученный из SRR10168377 и SRR10168378 (NCBI BioProject PRJNA573298).
Хотя приведенный выше анализ предполагает, что SARS-CoV-2 может связывать человеческий ACE2 с более высокой аффинностью, вычислительный анализ предсказывает, что его взаимодействие с рецепторами сложно назвать идеальным, и что последовательность RBD отличается от показанной в SARS-CoV, чтобы быть более «удобной» для связывания с рецептором. Таким образом, высокоаффинное связывание белка шипа SARS-CoV-2 с человеческим ACE2, скорее всего, является результатом естественного отбора на человеческом или подобном человеку рецептору ACE2. Это убедительное доказательство того, что SARS-CoV-2 не является продуктом целенаправленных манипуляций.
Сайт расщепления многоосновного фурина и О-связанные гликаны
Второй примечательной особенностью SARS-CoV-2 является многоосновный сайт расщепления (RRAR) на стыке S1 и S2, двух субъединиц шипа (Рис. 1b). Он позволяет эффективно расщепляться фурином и другими протеазами и играет роль в повышении вирулентности и наличие широкого диапазона выбора организмов-хозяев.
Кроме того, ведущий пролин также вставлен в этот сайт в SARS-CoV-2. Таким образом, вставленная последовательность является PRRA (Рис. 1b). Предполагается, что поворот, созданный пролином, приведет к добавлению O-связанных гликанов к S673, T678 и S686, которые фланкируют сайт расщепления и являются уникальными именно для SARS-CoV-2 (Рис. 1b).
Подобные сайты многоосновного расщепления не наблюдались ни в каких родственных «бета-коронавирусах линии В», хотя другие бета-коронавирусы человека, включая HKU1 (линия А), имеют эти сайты и предсказывают О-связанные гликаны. Учитывая уровень генетической изменчивости в шипе, вероятно, SARS-CoV-2-подобные вирусы с частичными или полными многоосновными сайтами расщепления будут позже обнаружены и у других видов.
Функциональные последствия многоосновного сайта расщепления в SARS CoV-2 неизвестны, и будет важно определить его влияние на трансмиссивность и патогенез заболевания на животных моделях.
Эксперименты с SARS-CoV показали, что вставка сайта расщепления фурином в месте соединения S1-S2 усиливает клеточное слияние, не влияя на уровень проникновения вируса. Кроме того, эффективное расщепление шипа MERS-CoV позволяет MERS, подобным коронавирусам от летучих мышей, инфицировать и клетки человека. В случае вирусов птичьего гриппа быстрая репликация и передача в очень плотных популяциях кур стала результатом приобретения многоосновных сайтов расщепления в белке гемагглютинином (HA), который выполняет функцию, аналогичную функции белка шипа коронавируса.
Приобретение многоосновных сайтов расщепления в HA путем вставки или рекомбинации превращает вирусы птичьего гриппа с низкой патогенностью в высокопатогенные формы. Получение многоосновных сайтов расщепления HA также наблюдалось после повторного пассажа в клеточной культуре или через животных.
Функция О-связанных гликанов в новом коронавирусе пока неясна, но они могут создавать «муциноподобный домен», который экранирует эпитопы или ключевые остатки белка-шипа SARS-CoV-2. Некоторые вирусы используют муциноподобные домены в качестве щитов гликана, связанных с ускользанием от иммунного ответа. Хотя наличие О-связанного гликозилирования в коронавирусах является лабораторно достоверным фактом, необходимы экспериментальные исследования, чтобы определить, используются ли эти сайты в SARS-CoV-2.
Теории происхождения SARS-CoV-2
Маловероятно, что SARS-CoV-2 появился в результате лабораторных манипуляций с неким родственным SARS-CoV-подобным коронавирусом. Как отмечено выше, RBD SARS-CoV-2 оптимизирован для связывания с человеческим ACE2 с помощью естественного отбора, то есть механизма, отличного от ранее предсказанного. Кроме того, если бы была проведена генетическая манипуляция, вероятно, была бы использована одна из нескольких обратных генетических систем, доступных для бета-коронавирусов.
Тем не менее, генетические данные неопровержимо показывают, что SARSCoV-2 не получен из каких-либо ранее использованных вирусных магистралей. Вместо этого можно рассмотреть два сценария, которые могут правдоподобно объяснить происхождение SARS-CoV-2:
— мутации в результате естественного отбора у животного-хозяина, предшествующие зоонозному переносу;
— естественный отбор у людей уже после зоонозного переноса;
— мы также обсуждаем, могли ли мутации в результате естественного отбора во время переноса вызвать SARS-CoV-2.
Сценарий 1: Естественный отбор у животного-хозяина перед зоонозным переносом
Так как многие ранние случаи COVID-19 были связаны с рынком Хуанань города Ухань, Китай, возможно, что источник инфекции в виде животных присутствовал именно в этом месте. Учитывая сходство SARSCoV-2 с SARS-CoV-подобными коронавирусами летучих мышей, вполне вероятно, что летучие мыши служат резервуарными хозяевами для своего предшественника.
Хотя RaTG13, отобранный у летучей мыши Rhinolophus affinis, примерно на 96% идентичен SARS-CoV-2, его шип расходится в RBD, что позволяет предположить, что он не может эффективно связываться с ACE27 человека (Pис. 1a).
Малайские панголины (Manis javanica), незаконно ввезенные в провинцию Гуандун, переносили коронавирусы, похожие на SARSCoV-2. Хотя вирус летучей мыши RaTG13 остается наиболее близким к SARS-CoV-2 по характеру своего генома, некоторые коронавирусы панголина демонстрируют сильное сходство с SARS-CoV-2 в RBD, включая все шесть ключевых сайтов RBD (рис. 1).
Это ясно показывает, что связывающий белок SARS-CoV-2, оптимизированный для связывания с человеческим ACE2, является результатом естественного отбора. Ни у бета-коронавирусов летучих мышей, ни у бета-коронавирусов панголина, выделенных и изученных до настоящего времени, нет многоосновных сайтов расщепления. Хотя не было выявлено ни одного коронавируса животных, который был бы достаточно похожим, чтобы быть прямым предшественником SARS-CoV-2. Разнообразие коронавирусов у летучих мышей и других видов подвергается многочисленным исследованиям.
Как инсерции, так и делеции могут происходить вблизи S1-S2 соединения коронавирусов, что показывает, что сайт многоосновного расщепления может возникать в результате естественного эволюционного процесса. Для того, чтобы вирус-предшественник приобрел как сайт многоосновного расщепления, так и мутации в связывающем белке, подходящем для связывания с человеческим АСЕ2, животному-хозяину, вероятно, потребуется высокая плотность популяции (чтобы обеспечить эффективный естественный отбор для проведения) и кодирование АСЕ2 гена, похожего на человеческий ортолог.
Сценарий 2: Естественный отбор, происходящий в организме человека после зоонозного переноса
Вполне возможно, что предок SARS-CoV-2 попал в организм человека, приобретя геномные характеристики, описанные выше, путем адаптации во время передачи от человека к человеку. После того, как эти изменения были получены, они позволили пандемии развиться и создали достаточно большое количество прецедентов, чтобы запустить систему наблюдения, которая и обнаружила новый вирус.
Все секвенированные до настоящего времени геномы SARS-CoV-2 имеют генетические признаки, описанные выше, и, таким образом, происходят от общего предка, который также обладал данными признаками. Присутствие в панголинах RBD, очень похожего на SARS-CoV-2, позволяет сделать вывод, что это также было возможно в вирусе, который стал распространяться и на людей.
Оценки времени происхождения последнего общего предка SARS-CoV-2, сделанные с использованием текущих данных о вирусе, указывают на появление возбудителя в конце ноября 2019 года – начале декабря 2019 года, что согласуется с самыми ранними ретроспективно подтвержденными случаями.
Следовательно, этот сценарий предполагает период нераспознанной передачи у человека между начальным зоонозным событием и приобретением многоосновного сайта расщепления. По сути, эта ситуация характерна для MERS-CoV, для которой все случаи заболевания людей являются результатом повторного распространения вируса с верблюдов-дромадеров, приводящих к спорадическим инфекциям или коротким цепям передачи, которые в конечном итоге проходят без адаптации к дальнейшей устойчивой передаче.
Исследования полученных от человека образцов вируса могут дать информацию о том, как именно произошло его распространение и эволюция. Ретроспективные серологические исследования также могут быть информативными, поэтому было проведено несколько подобных исследований, показывающих низкую активность SARSCoV-подобных коронавирусов в некоторых районах Китая.
Однако эти исследования не смогли критически ответить на вопрос, были ли воздействия вызваны предшествующими инфекциями SARS-CoV, SARS-CoV-2 или другими SARSCoV-подобными коронавирусами. Дальнейшие серологические исследования должны проводиться для определения степени предшествующего воздействия SARS-CoV-2 на человека.
Сценарий 3: Мутации в вирусе возникли в результате естественного отбора во время переноса
Фундаментальные исследования, связанные с пассажем SARS-CoV-подобных коронавирусов летучих мышей в клеточных культурах и/или на животных моделях, ведутся в течение многих лет в лабораториях уровня 2 по биобезопасности во всем мире, и имеются документально подтвержденные случаи лабораторных утечек SARS-CoV.
Поэтому мы должны изучить возможность непреднамеренного лабораторного высвобождения SARS-CoV-2. Теоретически, возможно, что SARS-CoV-2 приобрел мутации RBD (Рис. 1a) во время адаптации к пассажу в культуре клеток, как это наблюдалось ранее в исследованиях SARS-CoV. Однако обнаружение SARS CoV-подобных коронавирусов у панголинов с почти идентичными RBD обеспечивает гораздо более логичное объяснение того, как SARS-CoV-2 приобретал их посредством рекомбинации или мутации.
Приобретение как многоосновного сайта расщепления, так и O-связанных гликанов также противоречит сценариям, основанным на исследованиях в культуре клеток. Новые многоосновные сайты расщепления наблюдались только после длительного прохождения вируса птичьего гриппа с низкой патогенностью in vitro или in vivo.
Кроме того, гипотетическая генерация SARS-CoV-2 путем клеточной культуры или пассажа у животных потребовала бы предварительного выделения вируса-предшественника с очень высоким генетическим сходством, которое пока не было описано.
Последующее образование многоосновного сайта расщепления потребовало бы повторного пассажа в клеточной культуре или у животных с рецепторами ACE2, сходными с таковыми у людей, но такое исследование также ранее не было проведено.
Наконец, генерация О-связанных гликанов также вряд ли произошла из-за пассажа в клеточной культуре, поскольку такие особенности предполагают участие иммунной системы, что невозможно в условиях клеточной культуры.
1.3. Эпидемиология коронавирусной инфекции
Первая пандемия ТОРС началась в ноябре 2002 г. в Китае и охватила 33 страны мира (Китайскую Народную Республику, Гонконг, Тайвань, Сингапур, Канаду, Соединенные Штаты Америки и др.). По данным ВОЗ, было зарегистрировано 8500 случаев ТОРС, из них 900 с летальным исходом (10,5%).
С сентября 2012 г. в Саудовской Аравии начали и продолжают регистрироваться по настоящее время тяжелые заболевания у людей, обусловленные новым коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома.
С момента регистрации первого больного случаи заболевания спорадически (то есть единично) регистрируются в Саудовской Аравии (85% всех заболевших), Омане, Катаре, Объединенных Арабских Эмиратах, Иране, Иордании, Кувейте, Йемене, Египте, Тунисе. Летальность достигла 36%. За пределы Ближнего Востока инфекция просочилась также в 2012 г.
Случаи болезни зарегистрированы в Турции, Германии, Австрии, Италии, Нидерландах, Греции, Франции, Соединенном Королевстве. Большая их часть была завозного характера. Из 15 случаев 7 закончились летально. К настоящему моменту последний случай заражения зарегистрирован в Германии в марте 2015 г.
Последняя вспышка коронавируса ближневосточного респираторного синдрома в 2015 г. в Южной Корее вызывает особую тревогу в связи с ее постепенным распространением. Основная масса пациентов инфицируется в условиях тесного контакта с больным (члены семьи, медицинский персонал) без надлежащих средств индивидуальной защиты, нередко заражение происходит именно в медицинских учреждениях. Под наблюдением находятся более 2,5 тыс. контактных, закрыто более тысячи образовательных учреждений.
По данным ВОЗ, с сентября 2012 г. по июнь 2015 г. заболели 1218 человек с лабораторно подтвержденным коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома, из числа которых 449 умерли.
Источником инфекции является человек с клинически выраженной или стертой формой инфекции. Как правило, коронавирусы животных и птиц непатогенны для человека. Но в 2002-2003 гг. источником инфекции стали дикие животные (енотовидная собака, китайский хорьковый барсук и др.), на разведении которых специализируются многочисленные фермы Китая.
Животных используют для приготовления деликатесов и в производстве парфюмерных изделий. Заражение происходит при забое, снятии шкур и разделке тушки, а также, вероятно, при кормлении и уходе за этими животными.
С декабря 2019 г. по март 2020 г. наиболее широкое распространение SARS-CoV-2 получил на территории КНР, в которой подтвержденные случаи заболевания были зарегистрированы во всех административных образованиях. Наибольшее количество заболевших выявлено в Юго-Восточной части КНР с эпицентром в провинции Хубэй (84% от общего числа случаев в КНР).
С конца января 2020 г. во многих странах мира стали регистрироваться случаи заболевания COVID-19, преимущественно связанные с поездками в КНР. В конце февраля 2020 г. резко осложнилась эпидемиологическая обстановка по COVID-19 в Южной Корее, Иране и Италии, что в последующем привело к значительному росту числа случаев заболевания в других странах мира, связанных с поездками в эти страны.
ВОЗ объявила 11 марта 2020 г. о начале пандемии COVID-19.
Основным источником инфекции является больной человек, в том числе находящийся в инкубационном периоде заболевания.
Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным, воздушно-пылевым и контактным путями. Ведущим путем передачи SARS-CoV-2 является воздушно-капельный, который реализуется при кашле, чихании и разговоре на близком (менее 2 метров) расстоянии.
Контактный путь передачи осуществляется во время рукопожатий и других видах непосредственного контакта с инфицированным человеком, а также через пищевые продукты, поверхности и предметы, контаминированные вирусом. Известно, что при комнатной температуре SARS-CoV-2 способен сохранять жизнеспособность на различных объектах окружающей среды в течение 3 суток.
По имеющимся научным данным возможен фекально-оральный механизм передачи вируса. РНК SARS-CoV-2 обнаруживалась при исследовании образцов фекалий больных. Нуклеокапсидный белок COVID-19 был обнаружен в цитоплазме эпителиальных клеток слюнных желез, желудка, двенадцатиперстной кишки и прямой кишки, мочевыводящих путей Установлена роль COVID-19 как инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи.
SARS-CoV-2 включен в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих (постановление Правительства Российской Федерации от 31 января 2020 г. № 66).
1.4. Патогенез новой коронавирусной инфекции и патологоанатомическая картина
Патогенез новой коронавирусной инфекции изучен недостаточно. Считают, что воротами инфекции являются клетки эпителия верхних и нижних дыхательных путей, а также энтероциты тонкой кишки, содержащие рецептор ангиотензин-превращающего фермента II (ACE2).
У некоторых больных могут развиться минимальные явления острого ринофарингита или энтерита. В подавляющем большинстве случаев этот период остается без манифестации. Многие зараженные переносят данное состояние в стертой форме, составляя основной пул скрытых вирусовыделителей. У лиц с ослабленным местным иммунитетом вирус попадает в кровь и разносится по организму (вирусемия).
Гликопротеин короновирусов специфически тропен и к эндотелиоцитам, также содержащим рецептор ангиотензин-превращающего фермента II. С этим связано явление пантропности нового коронавируса – поражаются все паренхиматозные органы (легкие, печень, почки и т.д.), а также слизистые оболочки, в том числе дыхательных путей. В последнем случае заболевшие способны выделять вирус при кашле, чихании, разговоре и дыхании.
Первичная вирусемия и системный специфический эндоваскулит сопровождаются явлениями лихорадки, общей инфекционной интоксикации, а также диффузным поражением легких, других паренхиматозных органов и стремительным развитием их функциональной недостаточности. С этой особенностью вируса связан факт высокой летальности у пожилых лиц и лиц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и т.д.).
Данные о длительности и напряженности иммунитета в отношении SARS-CoV-2 в настоящее время накапливаются. Следует полагать, что у преморбидно здоровых людей специфический постинфекционный иммунитет продолжительный и напряженный, что создает возможность использовать плазму крови переболевших людей для специфической иммунотерапии. При скрытых (инаппаратных) и стертых формах инфекции, а также у ослабленных пациентов иммунитет не стойкий и возможно повторное заражение. Перекрестного иммунитета к другим представителям семейства коронавирусов не образуется.
Патологоанатомическая картина. Морфологические изменения тяжёлого острого респираторного синдрома, вызванного, в том числе COVID-19, зависят от стадии болезни.
В экссудативную (раннюю) стадию преобладают признаки диффузного альвеолярного повреждения, острого бронхиолита, отёка и геморрагий интерстициальной ткани. Макроскопически лёгкие тёмно-красного цвета, плотной консистенции, безвоздушные. Масса лёгких увеличена.
При гистологическом исследовании выявляется характерный морфологический признак – гиалиновые мембраны, выстилающие контуры расширенных альвеолярных ходов и бронхиол. Гиалиновые мембраны состоят из богатой фибрином отёчной жидкости, с наличием фрагментов некротизированных эпителиальных клеток, поражённых коронавирусом.
Также определяется наличие фибрина в просветах альвеол, интерстициального воспаления и внутриальвеолярного отёка. Характерным признаком SARS является появление гигантских многоядерных эпителиальных клеток в просветах альвеол.
В продуктивную (позднюю) стадию развивается фиброзирующий альвеолит с организацией экссудата в просветах альвеол и бронхиол. Первоначально выявляются остатки гиалиновых мембран и фибрина. Наряду с фибрином в просветах альвеол определяются эритроциты и сидерофаги.
Могут обнаруживаться очаги фиброателектаза. За счёт пролиферации альвеолоцитов II типа происходит репарация альвеолярной выстилки. В просвет альвеол и бронхиол врастает грануляционная ткань. Характерна организация фибринозного экссудата, вследствие чего развивается внутриальвеолярный фиброз. Утолщение межальвеолярных перегородок связано с пролиферацией интерстициальных клеток и накоплением коллагена. Возможно обнаружение очагов плоскоклеточной метаплазии альвеолярного, бронхиального и бронхиолярного эпителия.
На основании структурных исследований и биохимических экспериментов SARS-CoV-2, по-видимому, имеет RBD, который обладает высоким сродством к ACE2 у человека, хорьков, кошек и других видов с высокой гомологией рецепторов.
Входные ворота возбудителя – эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудка и кишечника. Начальным этапом заражения является проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени, имеющие рецепторы ангиотензинпревращающего фермента II типа (ACE2). Рецепторы ACE2 представлены на клетках дыхательного тракта, почек, пищевода, мочевого пузыря, подвздошной кишки, сердца, ЦНС. Однако основной и быстро достижимой мишенью являются альвеолярные клетки II типа (AT2) легких, что определяет развитие пневмонии. Также обсуждается роль CD147 в инвазии клеток SARS-CoV-2.
Установлено, что диссеминация SARS-CoV-2 из системного кровотока или через пластинку решетчатой кости (Lamina cribrosa) может привести к поражению головного мозга. Изменение обоняния (гипосмия) у больного на ранней стадии заболевания может свидетельствовать о поражении ЦНС, так и об отеке слизистой оболочки носоглотки.
Многие аспекты патогенеза коронавирусной инфекции нуждаются в дальнейшем комплексном изучении.
Еще раз напомним, установлена роль SARS-CoV-2 как инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи. В КНР зарегистрировано более 1700 случаев COVID-19 у медицинских работников, оказывавших помощь больным. Это также подтверждает факт, что близкий бытовой контакт является фактором риска инфицирования.
Основная литература
- Хаитов Р.М., Иммунотерапия [Электронный ресурс] / под ред. Хаитова Р.М., Атауллаханова Р.И., Шульженко А.Е. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 768 с. — ISBN 978-5-9704-5372-8 — Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970453728.html
- Шамшева О. В., Грипп и ОРВИ у детей [Электронный ресурс] / О. В. Шамшева — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 112 с. — ISBN 978-5-9704-4396-5 — Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970443965.html
- Ющук Н.Д., Инфекционные болезни [Электронный ресурс] : национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 1056 с. (Серия «Национальные руководства») — ISBN 978-5-9704-3265-5 — Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970432655.html
- Ющук Н.Д., Инфекционные болезни : национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.В. Венгерова. — 2-е изд., перераб. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 1104 с. (Серия «Национальные руководства») — ISBN 978-5-9704-4412-2 — Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970444122.html
- Яковлев С.В., Схемы лечения. Инфекции [Электронный ресурс] / Яковлев С.В. — М. : Литтерра, 2020. — 256 с. (Серия «Схемы лечения») — ISBN 978-5-4235-0340-6 — Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785423503406.html
Дополнительная литература
- Постановление Правительства РФ от 31.01.2020 № 66 «О внесении изменения в перечень заболеваний, представляющих опасность для окружающих»: СПС КонсультантПлюс.
- Приказ Минздрава России от 19.03.2020 № 198н (ред. от 02.04.2020) «О временном порядке организации работы медицинских организаций в целях реализации мер по профилактике и снижению рисков распространения новой коронавирусной инфекции COVID-19»: СПС КонсультантПлюс.
- Коллектив авторов. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 5 (08.04.2020). — М.: Минздрав РФ, 2020. — 122 с.
- Коллектив авторов. Клинические рекомендации. Применение неинвазивной вентиляции легких. — М.: ФАР, 2013. — 16 с.
- Коллектив авторов. Методические рекомендации. Применение неинвазивной вентиляции легких. — М.: ФАР, 2020. — 42 с.
- Коллектив авторов. Клинические рекомендации. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома. — М.: ФАР, 2020. — 100 с.
- Коллектив авторов. Методические рекомендации. Седация пациентов в отделениях анестезиологии, реанимации, интенсивной терапии. — М.: ФАР, 2020. — 38 с.
- Коллектив авторов. Методические рекомендации. Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. — М.: ФАР, 2020. — 71 с.
- Морозов С.П. Обеспечение COVID-готовности отделений лучевой диагностики. — М.: Радиология Москвы, 2020. — 71 с.
- Справочник по профилактике и лечению COVID-19 / под ред. Тинбо Лян, 2020. — 54 с.
0 комментариев